Gepersonaliseerde behandeling met antidepressiva lijkt veelbelovend

behandeling met antidepressiva

Wat is het beste antidepressivum voor een bepaalde patiënt? Psychiaters staan dagelijks voor deze vraag en de beslissing kan grote impact hebben op de levens van depressieve patiënten. Om behandelkeuzes meer gepersonaliseerd te kunnen maken, hebben het UMC Utrecht en Pacmed modellen ontwikkeld die de effectiviteit van verschillende antidepressiva voorspellen voor patiënten met een ernstige depressie. De modellen hebben veelbelovende resultaten, maar meer onderzoek is nodig.

Het onderzoek betrof slechts enkele honderden patiënten en is daardoor niet representatief voor heel Nederland, maar de resultaten zijn wel heel sterk: bepaalde typen antidepressiva lijken veel minder goed te werken voor vrouwen en patiënten met lichamelijke klachten die pijnmedicatie of kalmeringsmiddelen gebruiken. Pacmed en het UMC Utrecht gaan nu samen met GGZ-instellingen deze modellen valideren en uitbreiden, om zo bij te dragen aan gepersonaliseerde behandeling van depressie.

Observationeel onderzoek

Middels observationeel onderzoek is gekeken welke (patiënt)kenmerken samenhangen met de effectiviteit van een behandeling met antidepressiva. Voor patiënten die van 2012 tot en met 2017 zijn behandeld voor een depressie met antidepressiva in de kliniek van het UMC Utrecht zijn medicatietrajecten gedefinieerd. Dit zijn aaneengesloten perioden met stabiele medicatie. Voor elk medicatietraject is de verandering in Hamilton score tijdens het medicatietraject bepaald. Medicatietrajacten waarbij de Hamilton minimaal is gehalveerd of onder de acht is gedaald zijn als effectief beschouwd. Middels logistische regressie met lasso regularisatie en cross-validatie is voor TCA’s, SSRI/SNRI’s en MAO-remmers de relatie geschat tussen patiëntkenmerken, comedicatie en comorbiditeiten en de effectiviteit van de behandeling.

Alle medicatietrajecten met een Hamilton voor- en nameting zijn geïncludeerd (n= x). De modellen hebben een hoge voorspellende waarde (AUC > 0.80). Pijnmedicatie en lichamelijke klachten zijn geassocieerd met een lagere effectiviteit van SNRI’s en SSRI’s. Lorazepam gebruik is geassocieerd met een hogere effectiviteit van TCA’s. Vrouwen lijken minder goed op SNRI’s/SSRI’s te responderen dan mannen. Het onderzoek heeft veelbelovende resultaten, maar meer onderzoek is nodig, zoals validatie GGZ.

Beperkingen

Het gebruik en de werking van antidepressiva is een veelbesproken onderwerp. Bijvoorbeeld eind 2016 in Trouw1: “98 procent van de antidepressiva-gebruikers zou dat beter niet kunnen doen, want ze hebben er geen baat bij, maar ondervinden vaak wel de ernstige bijwerkingen”. Of in Tros Radar2 dat enquêteresultaten publiceerde waaruit bleek dat 67 procent van de mensen bijwerkingen en 22 procent zelfs ernstige bijwerkingen ervaart. Het is niet gek dat dit onderwerp zoveel aandacht krijgt. Depressies vormen de meest voorkomende psychische aandoening in Nederland, en hebben een enorme impact op de kwaliteit van leven van depressieve patiënten. De jaarlijkse kosten van depressies worden geschat op bijna 3 miljard euro3 en jaarlijks krijgen ongeveer een miljoen4 Nederlanders antidepressiva voorgeschreven.

Er bestaan tientallen verschillende soorten antidepressiva. Het grootste deel van deze middelen is onder te verdelen in vier typen medicaties die een verschillend werkingsmechanisme hebben: SSRI’s, SNRI’s, TCA en MAO-remmers. Deze middelen kunnen worden aangevuld met lithium, antipsychotica of met electroconvulsietherapie (ECT). Voor mensen met een ernstige depressie zijn antidepressiva bewezen effectief. In een groot aantal onderzoeken, zogenoemde randomized controlled trials (RCT’s) is aangetoond dat antidepressiva voor deze groep duidelijk beter werken dan placebo’s5,6. Er zijn echter twee beperkingen aan deze onderzoeken: (a) er is weinig bekend over voor wie welk antidepressivum werkt7 en (b) vier op de vijf depressieve patiënten uit de praktijk zouden niet mee mogen doen aan RCT’s.8 Dit zijn bijvoorbeeld ouderen, (zwangere) vrouwen, patiënten met fysieke problemen of patiënten met een bipolaire of psychotische depressie. Het is onduidelijk of de resultaten uit de RCT’s op deze groepen toepasbaar zijn.

Naast het feit dat erg veel mensen antidepressiva gebruiken, kan dus ook de keuze voor welk antidepressivum wordt voorgeschreven onvoldoende gebaseerd worden op wetenschappelijk bewijs. En dan met name voor de complexe patiënt met comorbiditeiten en comedicatie. Juist deze groep wordt voor een depressie vaak in het UMC Utrecht opgenomen. Het verbaast dan ook niet dat psychiaters veel verschillende middelen uitproberen en dat meer dan de helft van de patiënten onvoldoende herstelt van een depressie gedurende de opname. Pacmed en het UMC Utrecht willen daarom de zorg voor deze groep personaliseren, door analyse van historische behandeltrajecten binnen het UMC Utrecht.

Analyse van behandeltrajecten in het UMC Utrecht

Pacmed en het UMC Utrecht hebben data geanalyseerd van enkele honderden patiënten die tussen 2012 en 2017 in de kliniek van het UMC Utrecht zijn opgenomen voor een depressie en zijn behandeld met antidepressiva. Hoe stel je voor deze patiënten vast of een antidepressivum heeft gewerkt? Dit is natuurlijk behoorlijk subjectief, maar om dit toch in data te vangen, vullen psychiaters voor iedere patiënt wekelijks de HDRS (Hamilton) vragenlijst in. In deze vragenlijst wordt het herstel van de depressie beoordeeld op verschillende aspecten. Een behandeltraject met een bepaald antidepressivum wordt als succesvol beschouwd als de Hamilton totaalscore minimaal is gehalveerd of onder de 8 is gedaald.

De drie typen antidepressiva die het meest worden gebruikt voor klinisch opgenomen patiënten zijn TCA’s, SNRI’s en MAO-remmers. Voor deze drie groepen zijn patiënten met een succesvolle respons vergeleken met patiënten die niet voldoende reageerden op de medicatie. Deze analyse laat grote verschillen zien. SNRI’s werken veel minder goed voor patiënten die ook pijnmedicatie gebruiken. De respons was zelfs 0% voor de groep die SNRI met pijnmedicatie gebruikt, tegenover 51% voor de groep die SNRI zonder pijnmedicatie gebruikt. Ook werken SNRI’s minder goed bij vrouwen dan bij mannen. Gemiddeld respondeert ruim 50% van de mannen tegenover 20% van de vrouwen op deze middelen. Het verschil lijkt het grootst voor vrouwen boven de 45.

TCA’s lijken beter te werken bij patiënten die ook kalmeringsmiddel Lorazepam gebruiken. De respons voor TCA + Lorazepam is 56% tegenover 26% voor TCA zonder Lorazepam. Ten slotte is een aantal medicaties geassocieerd met het slechter responderen op antidepressiva: anti-epileptica, melatonine, omeprazol en colecalciferol.

Hoe kunnen deze analyseresultaten worden geduid? SNRI’s en SSRI’s zijn activerende middelen. Het zou zo kunnen zijn dat deze middelen ook leiden tot een activatie of verergering van klachten van patiënten die ook kampen met somatische problematiek naast de depressie. TCA’s zijn juist wat meer sederende middelen. Het lijkt dat voor patiënten met lichamelijke problemen en/of pijnklachten ook deze sedatie nodig is om de stemmingsklachten aan te pakken. De werking lijkt voor deze patiënten verder te worden versterkt met Lorazepam.

Richting gepersonaliseerde behandeling van depressie

Al deze factoren samen zijn meegenomen in voorspelmodellen, waarmee per patiënt de effectiviteit van de verschillende typen antidepressiva voorspeld kan worden. De modellen hebben een hoge voorspellende waarde (cross validated AUC > 0.80). Wanneer we deze modellen toepassen op de historische patiënten kunnen we het model vergelijken met de keuze van de psychiater. In ongeveer 1 op de 3 gevallen waarin de psychiater kiest voor een TCA, kiest het model voor SNRI’s. Dit zijn vooral de wat jongere mannen die geen lorazepam gebruiken en een relatief milde depressie hebben. In ongeveer de helft van de gevallen waarin de psychiater een SNRI kiest, kiest het model voor een TCA. Dit gebeurt vooral bij de wat oudere vrouwen die ook lorazepam gebruiken en veel lichamelijke klachten hebben.

Het is belangrijk om de beperkingen van dit model te benoemen. Het aantal patiënten dat meegenomen kon worden in de analyse was beperkt tot enkele honderden, terwijl er tientallen patiëntkenmerken getoetst zijn in de modellen. Hierdoor bestaat het risico dat er in het project toevallige correlaties zijn gevonden, die niet generaliseren naar nieuwe patiënten. Daarnaast is de patiëntpopulatie biased: alleen de in het UMC Utrecht opgenomen patiënten voor wie frequent een Hamilton vragenlijst is afgenomen, zijn geanalyseerd, waardoor de resultaten niet toepasbaar zijn voor bijvoorbeeld niet-opgenomen patiënten of voor minder complexe patiënten. Ten slotte is confounding by indication een risico. Artsen nemen factoren mee in hun besluit wie welk medicijn krijgt die niet allemaal in data te vangen zijn. Hierdoor kunnen sommige medicijnen als te positief of te negatief uit de analyse komen.

Maar dit neemt niet weg dat de gevonden verschillen tussen patiëntgroepen groot zijn en de resultaten veelbelovend. Daarom gaan UMC Utrecht en Pacmed de resultaten van dit project valideren en verbreden in een breder consortium van ziekenhuizen en GGZ-instellingen. Met deze instellingen wil Pacmed naast de werking, ook de bijwerkingen en afbouw van antidepressiva onderzoeken. En de uiteindelijke ambitie is natuurlijk dat de resultaten die hier uitkomen onderdeel gaan worden van de besluitvorming van psychiaters en patiënten. Zodat we over een paar jaar antidepressiva alleen voorschrijven aan patiënten die naar verwachting voldoende resultaat ondervinden van de medicatie. En als we dan toch antidepressiva besluiten voor te schrijven, iedere patiënt het voor hem meest geschikte middel krijgt.

Auteurs:

Daan de Bruin – Lead Data Scientist Pacmed – MSc Econometrics

dr. Floortje Scheepers – Hoofd Afdeling Psychiatrie UMC Utrecht, hoogleraar Innovatie in de GGZ

Karin Hagoort – Teamleider Innovatie Psychiatrie UMC Utrecht

Literatuurlijst

  1. Antidepressiva zijn nutteloos en schadelijk. Trouw.nl 17 december 2016
  2. Avrotros: http://radar.avrotros.nl/testpanel/uitslagen/detail/bijwerkingen-van-antidepressiva/, geraadpleegd op 12 juli 2018
  3. GGZ Nederland: ggznederland.nl/uploads/publication/Factsheet%20depressie.pdf, geraadpleegd op 12 juli 2018
  4. Stichting Farmaceutische Kengetallen: sfk.nl/publicaties/PW/2017/voor-het-eerst-minder-antidepressivagebruikers, geraadpleegd op 12 juli 2018
  5. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet. 2018; 391(10128): 1357-1366.
  6. Undurraga J, Baldessarini, RJ. Randomized, Placebo-Controlled Trials of Antidepressants for Acute Major Depression: Thirty-Year Meta-Analytic Review. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 851–864.
  7. Simon GE, Perlis RH. Personalized Medicine for Depression: Can We Match Patients With Treatments? American Journal of Psychiatry. 2010; 167: 1445-1455.
  8. Preskorn SH, Macaluso M, Trivedi M. How Commonly Used Inclusion and Exclusion Criteria in Antidepressant Registration Trials Affect Study Enrollment. Journal of Psychiatric Practice. 2015; 21(4): 267-274.

 

Reacties

Comments

  1. Dit gaat m.i. de goede kant op. Herkennen van subgroepen aan de hand van patient journey.
    Verbeteren van de modellen enz.

    Eigen observatie (n=1)
    http://www.dutchbuttonworks.com/tag/paroxetine/